Една група пептиди во последниве неколку години веќе ја промени медицината. Лековите базирани на GLP-1, хормон што цревата го ослободуваат по оброкот, најпрво се користеа за лекување дијабетес, а потоа се покажа дека многу ефикасно помагаат и при слабеење. Во меѓувреме, тие покажаа придобивки и кај срцевите и бубрежните заболувања, апнејата при спиење и други состојби. Фармацевтските компании сега се надеваат дека сличен пат би можеле да следат уште два пептиди, овој пат во лекувањето на различни заболувања поврзани со мозокот.
Пептидите орексини се пар неуротрансмитери, односно хемиски супстанции што пренесуваат пораки меѓу нервните клетки. Една од нивните главни улоги е да нè одржуваат будни. Новата генерација лекови што го симулираат нивниот ефект е сè поблиску до излегување на пазарот.
Американскиот регулатор за лекови на 5 август го одобри овепорекстон, лек на јапонската фармацевтска компанија Такеда, како прв агонист на орексин за лекување на нарколепсија. Лекот ги активира истите рецептори на површината на клетките како и природниот орексин. Нарколепсијата е нарушување поради кое пациентите се изразено поспани во текот на денот и можат ненадејно да заспијат без какво било предупредување.
Ирската биотехнолошка компанија Алкермес развива конкурентски лек. Ели Лили, чие работење целосно го промени токму терапијата со GLP-1, исто така не сака да ја пропушти можноста да го фати новиот бран на интерес за пептидите. Во јуни тие веќе ја купија биотехнолошката компанија Центеса, која развива лек на база на орексин, а кој е во рана фаза на клинички испитувања. Доколку успеат, вредноста на зделката би можела да достигне 7,8 милијарди долари. Банката Морган Стенли проценува дека лековите на база на орексин до 2035 година би можеле да остваруваат 16 милијарди долари годишна продажба само од лекувањето на нарколепсијата и сродните нарушувања на спиењето. За споредба, сегашните лекови за нарколепсија заедно остваруваат околу 3 милијарди долари годишно.
Но, интересот не произлегува само од лекувањето на нарколепсијата, за која се проценува дека погодува отприлика едно од 2.000 лица во САД. Орексините учествуваат во регулацијата на сонот, вниманието, мотивацијата и системот за наградување во мозокот.
Затоа фармацевтските компании се надеваат дека лековите што делуваат на орексинскиот систем еден ден би можеле да помогнат и во лекувањето на депресијата, АДХД (ADHD) и зависностите, односно нарушувања што погодуваат стотици милиони луѓе ширум светот.
Орексините се откриени пред речиси три децении, а речиси во исто време ги открија два истражувачки тима кои не беа поврзани. Во јануари 1998 година, Луис де Лечеа и неговите колеги од институтот Скрипс Рисрч (Scripps Research) во Ла Хоја, Калифорнија, ги идентификуваа овие пептиди и ги нарекоа хипокретини. Неколку недели подоцна, тимот предводен од Масаши Янагисава од Универзитетот Тексас Саутвестерн во Далас објави дека инјектирањето на истите пептиди во мозокот на стаорци го зголемува нивниот апетит. Затоа ги нарекоа орексини, според грчкиот збор orexis, што значи апетит.
Нивната вистинска улога стана појасна уште следната година.
Емануел Мињо од Стенфорд проучувал наследна нарколепсија кај добермани и лабрадори, кучиња кај кои е забележан голем број случаи на ваквото нарушување. Мињо докажа дека мутацијата му оневозможува на мозокот правилно да реагира на орексините. Истата година, лабораторијата на Јанагисава откри дека генетски модифицираните глувци кои не произведуваат орексини често ненадејно заспиваат и колабираат. Набрзо тоа беше потврдено и кај луѓето: пациентите со нарколепсија ги изгубиле специјализираните неурони кои произведуваат орексини.
Важно е да се разликуваат агонистите и антагонистите. За да се сфати разликата, наједноставно е рецепторот да се замисли како прекинувач. Агонист е оној што го вклучува тој прекинувач. Тој се врзува за рецепторот и ја симулира природната супстанција што инаку би го активирала. Кај орексинот, тоа значи дека агонистот го засилува сигналот за будност во мозокот, па може да им помогне на луѓето кои страдаат од нарколепсија или прекумерна дневна поспаност. Антагонистот го прави спротивното: тој го зазема рецепторот, но не го активира. Со тоа му оневозможува на природниот орексин да се врзе и да испрати сигнал за будност. Затоа антагонистите на орексин помагаат кај несоницата ‒ тие не го „успиваат“ мозокот директно, туку го стишуваат системот што нè држи будни, па природните механизми за сон полесно ја преземаат контролата.
Станувате поспани... Биргите Корнум, експерт за орексини од Универзитетот во Копенхаген, вели дека класичните апчиња за спиење всушност предизвикуваат седација, а не природен сон, и дека нивниот ефект често слабее при долготрајна употреба. Антагонистот на орексин делува поинаку: го намалува сигналот за будност во мозокот, па природните системи што поттикнуваат сон можат да ја преземат контролата.
Уште поголем потенцијал можеби лежи не во блокирањето на орексинот, туку во повторното воспоставување на неговото делување, бидејќи многу нарушувања на спиењето се поврзани токму со нарушени орексински сигнали.
Првата голема примена се однесува на нарколепсијата од тип 1 (NT1). Кај неа прекумерната дневна поспаност се јавува заедно со катаплексија, односно ненадејно губење на контролата врз мускулите, што најчесто го предизвикуваат силни емоции, на пример смеење. Фармацевтските компании се надеваат дека таквите лекови подоцна би можеле да помогнат и кај нарколепсијата од тип 2 (NT2), кај која нема катаплексија, како и кај идиопатската хиперсомнија, сродно нарушување одбележано со изразена поспаност во текот на денот.
Нарколепсијата од тип 1 ја предизвикуваат абнормално ниски нивоа на орексин што делува на рецепторот OX2R. Во текот на РЕМ фазата на сонот, кога соништата се најинтензивни, мозокот привремено го парализира телото за човекот физички да не ги изведува движењата од соништата.
Додека сме будни, таа парализа ја спречуваат неуротрансмитери како норадреналин и серотонин, чија активност помага да се одржи орексинот. Доколку нема доволно орексин, механизмот за парализа може да се вклучи дури и додека лицето е целосно будно. На пример, некој може да се смее и да биде целосно свесен, а потоа ненадејно да изгуби контрола врз мускулите и да се сруши на подот.
Но, повторното вклучување на орексинскиот систем е многу потешко отколку неговото блокирање. Освен тоа, таков лек мора да успее да ја помине крвно-мозочната бариера, заштитен систем што спречува потенцијално штетни супстанции од крвта да влезат во мозокот.
Првиот обид на Такеда, агонист на орексинскиот рецептор наречен фиразорекстон, во почетокот ветуваше, но развојот на лекот беше прекинат во 2021 година откако кај неколку пациенти предизвика оштетување на црниот дроб. Многу повеќе внимание привлекоа резултатите објавени во мај 2025 година за овепорекстон, новиот агонист на рецепторот OX2R на Такеда. Во осумнеделното испитување на 90 пациенти, испитаниците седеле во затемнета просторија, а истражувачите мереле колку долго можат да останат будни. Без лек, многумина би заспале уште по околу една минута. Со овепорекстон останувале будни 12,5 до 25 минути подолго, во зависност од дозата, со што многумина се приближиле до нормалните вредности.
Кај пациентите кои земале лек, нападите на катаплексија, односно ненадејното губење на контролата врз мускулите, биле трипати поретки отколку кај оние кои примале плацебо. Меѓу несаканите ефекти биле несоницата и, кај околу една третина од пациентите, непријатно честата потреба за мокрење.
Сон и глад Специфичноста на овепорекстон не е само во тоа што делува, туку и во начинот на кој делува. Постоечките лекови за нарколепсија, вклучувајќи ги стимулансите како метилфенидат и лековите за поттикнување будност како модафинил, главно ги ублажуваат симптомите. Тие ја зголемуваат активноста на неуротрансмитерите како допамин и норадреналин во различни делови од мозокот. Тоа може да ја подобри будноста, но исто така може да предизвика анксиозност, покачен крвен притисок и проблеми со спиењето. Некои од тие лекови носат и ризик од развивање зависност.
Орексинските лекови делуваат на порано, потемелно ниво. Наместо одделно да ги стимулираат поединечните делови од системот за будност, тие помагаат да се усогласи целиот тој систем. Јанагисава смета дека агонистите на орексин затоа би можеле да овозможат поприродна и постабилна будност, со помалку несакани ефекти и помал потенцијал за злоупотреба од класичните стимуланси.
Фармацевтските компании сега испитуваат дали агонистите можат да помогнат и кај други нарушувања на прекумерна поспаност. Орексинскиот агонист на Лили, кој компанијата го доби со преземањето на Центеса, се тестира кај нарколепсија од тип 1, нарколепсија од тип 2 и идиопатска хиперсомнија. Првите резултати се охрабрувачки, иако се работи за мал број испитаници. Во испитувањето на 55 пациенти, лекот кај лицата со нарколепсија од тип 1 ја продолжил будноста за повеќе од 20 минути, а кај оние со нарколепсија од тип 2 за повеќе од 10 минути.
Фармацевтските компании сега испитуваат дали агонистите на орексин можат да помогнат и кај многу почести нарушувања. Алкермес, на пример, тестира еден таков лек кај возрасни со АДХД. Идејата произлегува од набљудувањето дека пациентите со нарколепсија кои земаат орексински агонисти не стануваат само побудни, туку им се подобрува и вниманието. Тоа ја отвора можноста истиот механизам да им помогне и на лицата со АДХД, иако постоечките лекови за тоа нарушување веќе главно делуваат добро.
Други истражувачи испитуваат дали орексинските лекови можат да се користат и за лекување на апнеја при спиење, нарушување што е многу почесто од нарколепсијата. Уште повозбудливи, но засега многу помалку потврдени можности се поврзани со другиот орексински рецептор, OX1R, кој има важна улога во системите за наградување и мотивација во мозокот.
Јанагисава вели дека блокирањето на OX1R покажува потенцијал за намалување на копнежот поврзан со зависностите. Спротивниот пристап, активирањето на OX1R, засега е во доменот на шпекулации. Но, постои можност засилувањето на орексинскиот сигнал во мозочните центри за наградување да помогне кај некои форми на депресија, па дури и да ја зголеми мотивацијата.
Засега тоа се само ветувачки показатели, а не цврсти докази. Ќе бидат потребни големи и квалитетни клинички испитувања пред таквите лекови да излезат на пазарот.
Ден Сковронски, главен научен директор на Ели Лили, влече паралела меѓу орексинот и лековите GLP-1. Според неговите зборови, гладот и сонот се два фундаментални системи со кои телото ја одржува внатрешната рамнотежа. Кога тие системи ќе престанат правилно да функционираат, можат да се развијат различни болести.
Успехот на лековите GLP-1 покажа колку многу болести можат да се лекуваат со делување врз еден таков основен регулаторен систем. Фармацевтските компании сега се надеваат дека орексинските лекови би можеле да постигнат нешто слично во областите поврзани со вниманието, мотивацијата и борбата против зависностите.
© Vecer.mk, правата за текстот се на редакцијата
